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(農健/圖)

醫院只開進口藥,評價標準有問題,審批文號泛濫,部分甚至生產假藥。鄭筱萸案留下的中國仿制藥痼疾,即將迎來重拳治理。

4800多家制藥企業、近11.4萬種化學仿制藥,即將迎來最殘酷的生死大考。

兩個月來,有關國家食藥監總局(CFDA)《關於開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》(下稱《意見》)的討論,正在持續發酵。

按《意見》要求:對已經批準上市的仿制藥,凡沒有按照與原研藥質量和療效一致的原則審批的,均需開展一致性評價,未通過者將被註銷藥品的批準文號。對2007年以前批準上市的其他仿制藥品和2007年以後批準上市的仿制藥品,自首家品種通過一致性評價後,其他生產企業的相同品種在3年內應完成評價工作。而對通過質量一致性評價的仿制藥,人社部正會同國家衛計委制定與原研藥相同的支付標準,按照同一額度來報銷,

仿制藥,是相對有一定專利保護期的“原研藥”而言。隨著專利期結束,各大藥企便可以仿制該藥。作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品,仿制藥在全世界廣泛使用。一般來說,仿制藥只有原研藥價格的10%~15%。其初衷正是,讓更多的人用低廉的價格享受到同等的藥品。

作為全球第二大的醫藥消費市場,中國目前18.9萬個藥品批準文號中,化學藥有12萬,而其中95%以上為仿制藥。同比例報銷,對行業無疑是重大利好。但另一方面,在未來的利好兌現前,國內大多數仿制藥企將不得不迎來大量藥品文號被淘汰的命運。

“這些藥,相當一部分是2006-2007年間,(原國家藥監局局長)鄭筱萸在任時申報的品種,部分仿制藥在各方面都存在質量問題。”要求匿名的行業人士說。

一旦嚴令執行,無疑將對行業造成重大沖擊。“最終還保留下來的藥,或許不到五分之一。”

這是歷史的補課

制藥行業里流行這樣一句話:中國人吃的藥連非洲都比不上。因為非洲很多窮國用的是WTO捐贈藥,但中國藥企僅有1%能達到WTO的采購標準。

問題需要追溯到2007年前,中國的藥品審批曾一度出現“大躍進”。為解決國內藥品供應不足的問題,當時的藥監局唯“快”至上,審批混亂。在2001年到2006年間,批準了十萬余個藥品批號,許多不應換發文號或應予撤銷批準文號的藥品獲得了文號,其中6種藥品還是假藥。在全球仿制藥以8%的速度增長時,中國的仿制藥增速是25%。這場大躍進最終以首任國家藥監局局長鄭筱萸玩忽職守、受賄被處以死刑落幕。

據多位藥企的負責人回憶,當時拿文號極為容易,一些企業所謂的驗證試驗從沒做過,只是照著模板編造數據和報告。

2009年,在一次有兩百多個制藥企業參與的GMP審計培訓中,培訓者請真實做過驗證工作的企業代表舉手,結果寥寥無幾。還有一些企業從未對供應商現場審計,相信了假供應商資質,以至於2006年發生“齊二藥重大藥害事件”。企業生產的“亮菌甲素註射液”里用大量工業原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇,並導致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些藥企在輔料上做手腳,2014年,浙江一企業生產了9000萬粒重金屬超標空心膠囊,全部通過藥企流入市場。

按國際標準,原輔料的成本應占仿制藥總成本的50%,包材占10%,但國內大部分都達不到,高品質的材料更是寥寥無幾。結果導致,國內仿制藥和歐美采購成本能相差50%。“如此巨大的差距讓企業鋌而走險”。

更糟糕的是,因為國內醫院的招標體系一度“唯低價中標”,導致“劣幣驅逐良幣”現象出現。貴的進口藥和差但是符合標準的國產藥都進入了醫院,唯獨優質的國產藥被淘汰出局。有著三百多年歷史的同仁堂藥業,在一些地方基藥招標中難以中標,正是因為價格低不過差的國產藥,效果又沒有進口藥那麽好。

不過,國家藥品審評中心的一位前評審員也指出,這些都是最極端的例子。“大部分國產藥還是安全有效的,不然我們吃了那麽多年,難道都是無效藥嗎?”

重癥不用仿制藥

為保險起見,大部分醫院的重癥和其他特殊部門現在只選擇進口藥。廣東省中醫院神經內科的主任醫師郭建文告訴南方周末記者,在他們醫院的某些科室,用進口藥已經是不成文的規定。

以抗生素為例,國產仿制藥過敏反應多,且藥效不確切。他曾給一名病人用國產的頭孢三嗪做皮試,結果發現病人有皮疹、寒戰等過敏反應,但改成進口藥再試,就沒問題了。“進口抗生素幾乎沒有過敏現象,他們對我們的每一例不良反應都密切關註。”

北京協和醫院藥劑科主任梅丹曾測試過國內14家企業生產的鹽酸二甲雙胍片,有的產品20分鐘之內全部溶解,有的50分鐘後只溶解了不到30%。

而藥品的溶解度及釋放速度,直接影響到病人病情。因此,在急癥、危重病人(包括心腦血管疾病)和幼兒身上,醫生不得不選擇療效更加確切和肯定的進口藥。

“我們ICU和神經科的大夫是不太敢用國產藥的,主要是為病人著想。”一位匿名的北京三甲醫院醫生舉例說,他們曾用過一款成分為地高辛的強心藥,在病人一直穩定按時服藥的情況下,檢測血藥濃度卻時高時低,甚至時而心衰發作,時而有中毒癥狀。但換進口藥之後便穩定下來。這和仿制藥每顆的藥量不穩定、混合不均有關,一些降糖藥也有類似的情況。

此外,在神經領域,抗癲癇的藥物一直備受關註,因為任何一點的劑量波動或雜質就有可能觸發疾病或遏制無效。而另一些控制顱內感染的國產藥,有效成分往往很難通過血腦屏障到達受染部位,病人服用後不僅療效不佳,還會對肝腎有損害。

“2015年醫生關註的藥品幾乎都出自國外大藥廠。”2015年底一款名為“用藥助手”的App做了一個有趣的統計。它收錄了數萬種藥品說明書,幫助醫生隨時隨地查詢藥品信息,結果發現醫生收藏的前五十名藥品和各科室最受關註的前二十名藥品中,清一色是進口藥。

評價體系“先天缺陷”

馬特是一名美國保健醫生,今年1月,他因細菌感染在合肥的一家三甲醫院就醫,醫生給他開了一些普通抗生素(國內仿制藥)。但吃了一個周期之後,效果不佳,他決定再去複診。醫生問他是否要換進口抗生素。

當他聽到中國的仿制藥和原研藥效果不一致時很吃驚。“怎麽會藥效不一樣?在美國鼓勵用仿制藥。”

仿制,本不等於劣質。在美國,為保證療效和安全性,FDA需要仿制藥在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”,因此在做對比的參照藥一定是原研藥。

但在中國,定義變了。2015年之前,生產未在我國生產上市過的藥品即為新藥;生產已上市,並已收錄進藥典標準的藥品為仿制藥。因此,我國仿制藥的參照藥,有的甚至只是國內其他廠家較早做的仿制藥。

這種“先天缺陷”導致中國部分仿制藥盡管成分相同,在安全性和有效性上,卻與原研藥相差甚遠。按照《意見》規定,再評價的目的,正是“使仿制藥和原研藥質量及療效一致”。

這正也是國際通行做法。美國在1971年啟動的生物等效性評價,歷時十年,淘汰了6000種藥品;英國在1975年對未經過獨立安全性和有效性審查的36000種藥品再評價;而日本在1997年開始的藥品質量再評價工程,至今還未完成。

中國不是沒啟動過。2012年國務院頒布《國家藥品安全“十二五”規劃》,目標是在“2015年前完成對納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥評價”。結果,在評價工作的方案和技術指南頒布之後,引起了各公司和國內外醫藥協會的大量反饋意見。眾多企業和專家擔憂這樣的設計和策略存在問題,難以實施下去。結果,一語成讖。

2007年後也有不少仿制藥通過了一致性評價。但在上海安必生制藥技術有限公司董事長雷繼峰看來,這其中水分頗多。他從事行業近三十年,曾在多家跨國藥企任職。

“以前的評審主要註重體外藥學指標,藥學指標審評通過拿到臨床批文後再進行體內的生物等效性驗證。但因為審批漫長,有些企業會和醫院商討如何通過生物等效性研究,這里面就有數據不真實的情況。”雷繼峰說。不僅如此,我們申報的樣品只是實驗室樣品,沒有經過大規模生產,報的是一種東西,真正做出來又不同了。而在美國,口服固體制劑的申報就需要至少十萬片以上的生產樣品,“這種投資是非常必要的。”他說。

“當時的進展很不順利,甚至可以說很尷尬,雖然出臺了五個產品的評價草案,但業界對一致性的評價方法一直存在很大的分歧,政策出臺一兩年都沒有一個藥真正啟動評價。”朱波說。

“過去藥學研究粗放,臨床試驗不造假就通不過生物等效性評價,所以只有造假。”一位北京協和醫院的教授說。

對於這點朱波也很認同。他說,我國2007年以前把藥品標準等同於藥品質量和安全有效,凡是通過國家標準的藥品,都是合格的。事實上,無論是蘋果皮板藍根還是齊二藥事件,都反映了藥品標準只是一種技術指標,標準本身不能反映藥品的安全有效性。 “藥物在人體內會有十分複雜的變化,需要用生物等效性來推論出療效一致,各國(包括中國)都將生物等效性試驗作為藥品的法定註冊標準,同時,國際藥劑師聯盟(FIP)認可進行生物豁免的只有42種藥,這42種藥註冊審批中是可以豁免生物等效性試驗。”朱波說,體外溶出曲線比較僅僅是藥學等效的一個重要指標,而無法驗證整體質量。但有些專家建議將之作為主要評價方法。

三年時間夠嗎?

被稱為“中國代購抗癌仿制藥第一人”的陸勇由於幫助白血病病友從印度規模性地購入靶向藥物“格列衛”的便宜仿制藥而被起訴“銷售假藥罪”,幾經波折最後以公檢部門撤銷起訴,陸勇被釋放結束。

一位美國諾華公司的研發博士告訴南方周末記者,事實上,印度的仿制“格列衛”和他們的品牌“格列衛”有效成分100%一樣,仿制藥本身的效果也經過了無數慢性粒細胞白血病患者的測試,和品牌藥沒有區別。單從藥效上來說,它肯定不是假藥,而是實實在在的真藥和好藥。但由於仿制格列衛在中國並未登記或被批準上市,屬於黑市產品,這才被冠上了“假藥”的頭銜。

仿制藥本無過,在仿制藥發達的地方,100個處方中,85個都是仿制藥。全球最大的仿制藥公司以色列梯瓦制藥,就被贊譽為“普及全球醫藥成就”。

“中國13億人,美國只有3億人,但有些仿制藥用量美國是我們的十幾倍,價格還便宜。”雷繼峰感嘆。中國的仿制藥力量薄弱,一些專利過期的進口原研藥長期占據了中國市場。他說,在美國原研藥專利到期後,幾個月內通常多一半的原研藥就被仿制藥替代了,因為美國有仿制藥強制替代的政策。但在中國,即便是進口藥專利到期,依然可以賣得非常好還不降價。

最近的一個例子是,從2014年開始沸沸揚揚的國產“偉哥”——白雲山金戈上市後,中國消費者並沒有如期看到原研藥“偉哥”的降價。100毫克一片裝,售價還是128元。在輝瑞公司的年終媒體會上,一位負責人笑談,“我們(萬艾可)在中國的市場份額還是第一。”

雷繼峰預測,如果一致性評價落地,會減少一些藥企,有的常用藥一個品種有幾十家上百家企業生產,其中一些企業便會放棄生產。如果某個藥的生物等效性(BE)的受試者需要30人,一個受試者的費用就高達2-3萬,空腹和進食兩個研究,一次BE試驗需要1-2百萬。有些企業將不堪重負。

不過,也有業內人士擔心“三年”時間有點操之過急。甚至有醫生擔心,類似“熔斷機制”先設後廢的事情在國家食藥總局會再度出現。

據RDPAC在2013年的內部調研報告顯示,仿制藥要與原研藥質量一致,需要1000萬的投入和不低於5年的研發、註冊時間,其成本遠遠高於目前國內已上市的仿制藥。這讓國內企業壓力倍增。有的已經放棄生物等效試驗,希望大企業上門兼並或直接退市。

大家都相信,這一次是動真格的了。在剛剛過去的一年里,CFDA接連發布了大小三四十個藥品改革的政策。在新的一致性評價意見中,他們將參照藥改為了原研藥,增加了生物等效性試驗等,而此前,嚴苛的數據打假和臨床試驗核查風暴為科學開展試驗鋪平道路。

“國家藥品監管部門正積極吸收國際經驗,相信隨著一系列改革,我國也將從仿制藥大國逐步走向仿制藥強國。”朱波滿懷信心。

但一位曾在CDE工作多年的內部人士說,食藥總局希望全部工作讓企業主動去做,並不現實,而且可能出現極端情況。比如,一些企業過分追求降低雜質,把行業引向了唯指標至上,而忽略整體質量。他也不贊同讓所有的口服仿制藥都重做生物等效性的試驗。“畢竟有些是做過試驗的,再做一次,又需要拿健康人來做試驗,這有悖醫學倫理,既不經濟也不科學。”他建議,政府主管部門應當分步驟和階段地實施,並組織好專家團隊和技術支撐機構,把可以豁免一致性評價的藥物甄選出來。

“有難度,所以需要大家一起努力,”國家食藥監總局新聞司負責人也向南方周末記者表示,“特別是企業不能觀望,我們也要調整一些政策,比方取消GCP認證,只嚴格監管臨床試驗機構執行GCP等。”

國家行政學院副教授胡穎廉為未來的中國醫藥市場畫了一張“藍圖”:在一個理想的醫藥市場中,大型跨國制藥巨頭主要靠創新專利藥參與競爭,小型企業主要依靠特色產品(如銷量不大、但市場必需的孤兒藥)賺錢,而更多企業在上市許可持有人制度的政策紅利下,則會成為仿制藥生產者,他們或是被委托生產或是自有品牌。

無論如何,行業內外的人都堅定地認為,提高仿制藥質已經是現在“必須得做,非做不可的事情”。